私生活亂得一團(tuán)糟的拉里·戴利（本·斯蒂勒飾），自從在不久前好不容易拿到的那份博物館夜間看守工作中發(fā)生了一些神奇的事件之后，拉里的整個(gè)人生都改變了。不過這個(gè)秘密他是一直打算保護(hù)下去，不告訴任何人，一是他害怕被人當(dāng)成精神病關(guān)起來；二則是他認(rèn)為自己的這段奇遇是獨(dú)一無二的，并沒有什么必要和其他人分享。在一群史前怪物和歷史名人的幫助下，拉里的工作做得有聲有色，頗受博物館領(lǐng)導(dǎo)的贊賞，不過他要暫時(shí)和紐約自然歷史博物館說再見了，因?yàn)槔镆呀?jīng)準(zhǔn)備安安心心的搞自己的發(fā)明公司，對這份管理員職務(wù)說拜拜啦！ 　　同時(shí)，紐約自然歷史博物館要擴(kuò)大規(guī)模，在改建期間，一些珍貴的歷史藏品就必須得運(yùn)往其他博物館進(jìn)行保管，而大部分藏品都運(yùn)往了史密森尼博物館。要知道，這個(gè)博物館可是全球最大的自然歷史博物館，里面有超過上億件藝術(shù)藏品和珍貴的標(biāo)本。拉里得知了這個(gè)消息，知道那些閑不住的展品們肯定要把新家鬧得雞犬不寧，于是試圖阻止博物館的這一舉動(dòng)，但在館長的堅(jiān)持之下，要運(yùn)走的展品，還是轟轟烈烈的上路了，而在其中，猴子代克斯將一塊描述古希臘英雄阿伽門農(nóng)的牌匾也偷偷的拿上了車…… 　　在史密森尼博物館里發(fā)生的事果然不出拉里所料，那些歷史名人無一例外的全都坐不住了，而且都開始爭奪那塊阿伽門農(nóng)的牌匾，因?yàn)樗麄儓?jiān)信這塊牌匾能帶給他們無窮無盡的力量。拉里只好趕往史密森博物館，讓這些展品們再一次的老實(shí)下來……在史密森博物館里，拉里繼續(xù)和各個(gè)展品周旋，例如拿破侖（阿蘭·夏巴飾）就命令拉里率領(lǐng)他的軍隊(duì)去進(jìn)攻歐洲，而喬治·阿姆斯特朗·卡斯特將軍（比爾·哈德爾飾）似乎還想繼續(xù)南北戰(zhàn)爭……面對這些搞不清楚所在年代的歷史名人們，拉里被搞得大為頭疼，無奈之下，他只得求助于博物館里的林肯總統(tǒng)，而這位備受人們尊敬的美國總統(tǒng)，似乎也有他的一點(diǎn)小毛病……面對如此混亂的局面，拉里只能利用博物館里陳放的大量歷史物品，來將計(jì)就計(jì)，讓這些歷史名人們都找到各自的歸宿，而幫他忙的，則是第一位飛躍太平洋的女飛行員艾米麗亞·埃爾哈特（艾米·亞當(dāng)斯飾），兩個(gè)人一起再一次將博物館鬧得天翻地覆……