出生于山東菏澤市農(nóng)民家庭。1965年，舉家遷往貴州山區(qū)凱里，他參加了校文藝宣傳隊。1970年初中畢業(yè)，李雪健被分配到210廠當(dāng)車工，時不時地要在廠里排個戲、演個出。1973年入伍，后考入空政話劇團(tuán)。1978年進(jìn)中央實驗話劇院。

在空政時，他曾因在話劇《九·一三事件》中扮演林彪而聲名大噪，不僅外形酷似而且氣韻奪人，并因此奪得戲劇最高獎“梅花獎”。1980年李雪健開始觸電，他的第一部銀幕作品是《天山行》，他扮演指導(dǎo)員于海洲，初識話劇和電影表演之不同。 1985年李雪健在影片《鋼銼將軍》中成功地扮演了將軍李力，自然而有威懾力，且從30歲演到60歲，頗具難度，他的表演受到專家和觀眾的好評。該片獲“政府獎”優(yōu)秀影片獎。

1987年他受田壯壯導(dǎo)演之邀，在《鼓書藝人》中飾演老藝人方寶慶，演技更加成熟，并形成自己樸實而富于激情的表演風(fēng)格。1988年李雪健又在《大偵探》中扮演舊時代一個機(jī)敏狹義、耿直幽默私家偵探杜義甫，表演準(zhǔn)確流暢，張馳有致。 1989年，李雪健因主演電影《焦裕祿》而名聲大震。他以一系列生活化的細(xì)節(jié)和投入的表演塑造了一個感人至深的縣委書記形象，在全社會引起廣泛的共鳴，同時獲得了電影“金雞”、“百花”最佳男演員獎。此后，已是“大腕兒”級的李雪健有意接演反差極大的角色，磨練演技。在李少紅導(dǎo)演的《四十不惑》中，李雪健演了一個不算太成功的知識分子形象，但在張藝謀未獲好評的影片《搖啊搖，搖到外婆橋》中，他出演的小配角卻蓋過了主角的光芒。

2002年，與病魔做了一年多斗爭的李雪健又復(fù)出拍片。在新片《至高無上》久未露面的李雪健已恢復(fù)了往日的神采，在該片中塑造起國家稅務(wù)稽查員老李。不僅如此，為了演好建國以來第一部以稅務(wù)為題材的故事片《至高無上》中稅務(wù)官，李雪健還“身先士卒”，深入到稅務(wù)稽查的第一線，了解生活。值得一提的是，李雪健搬來了北京市地方稅務(wù)局稽查一分局所長，在片中出演他的上司，可見他對復(fù)出后第一部影片的重視。之后李雪健又相繼在《搭錯車》等電視劇中有精彩演出。并因在此劇獲第六屆中國金鷹電視藝術(shù)節(jié)“觀眾喜愛的電視劇男演員”獎。2007年，他還出現(xiàn)在電視劇《新上海灘》中，扮演上海灘大亨馮敬堯。

2011年，憑借電影《楊善洲》獲得第14屆中國電影華表獎優(yōu)秀男演員獎  ；2012年，憑借電影《一九四二》奪得第50屆臺灣電影金馬獎最佳男配角獎 。2015年，憑借電視劇《嘿，老頭！》中的精湛表演獲得第13屆四川電視節(jié)-金熊貓獎長篇電視劇類最佳男演員獎。 2016年參演電視劇《少帥》，飾演張作霖。10月，憑借《嘿，老頭！》及《少帥》獲得第28屆金鷹獎最佳表演藝術(shù)獎。

2016年12月，當(dāng)選中國文學(xué)藝術(shù)界聯(lián)合會第十屆全委會委員、副主席。