詹姆斯·弗蘭科出生在加州一個普通到不能再普通的平凡家庭，是哥仨中的老大。與美國男孩的坦率愛現(xiàn)完全相反，弗蘭科的性格很內向。
弗蘭科最為眾人所知的角色，應該是《蜘蛛俠》中彼得·帕克最好的朋友哈利·奧斯本。弗蘭科試鏡時當然是沖著“蜘蛛俠”去的，失之交臂后卻仍然被導演山姆·雷米委以重任，那個一直活在父親死亡陰影下、備受煎熬的蒼白男孩讓弗蘭科明白，即使手中不握著那根蜘蛛絲，同樣可以爬得很高。
雖然在好萊塢拍商業(yè)大片忙著賺錢，詹姆斯·弗蘭科卻從沒忘記自己最喜歡的獨立制作，參演羅伯特·奧特曼執(zhí)導的《芭蕾人生》就源于他的一種情結，而非興趣。繼2005年在《大偷襲》中與本杰明·布拉特結伴走上二戰(zhàn)戰(zhàn)場后，他于2006年在《安納波利斯》和《飛行男孩》中再次參軍……然后，他會回到中世紀與未來的英格蘭王妃來一場不倫之戀——《王者之心》。接下來他又出演了包括《蜘蛛俠3》、《決戰(zhàn)以拉谷》在內的幾部影片。
2008年，弗蘭科出現(xiàn)在兩部風格完全不同的影片中。一部是格斯·范·桑特導演的傳記題材影片《米爾克》，弗蘭科在片中扮演男主角西恩·潘的同性愛人，該片為潘贏得了奧斯卡影帝，而弗蘭科細膩的表演也獲得業(yè)內廣泛好評。而在另一部賈德·阿帕圖監(jiān)制的《菠蘿快車》中，他又成了沉迷毒品的迷茫青年。不同角色的靈活轉換，使弗蘭科贏得了良好的口碑。
2009年，弗蘭科出演新片《嚎叫》，在其中扮演著名的“垮掉的一代”作家艾倫·金斯堡。接下來他還將出演喜劇《約會之夜》。
弗蘭科頗有才華，除了做演員，他還積極進軍導演行業(yè)，近幾年執(zhí)導的《艱難時世》也受到不少好評。??
2010年，詹姆斯·弗蘭科在電影《127小時》中的表演大受業(yè)界稱贊，并獲得第83屆奧斯卡最佳男主角提名，同時獲邀與安妮·海瑟薇聯(lián)袂主持83屆奧斯卡頒獎典禮。他用《127小時》證明了自己是一個好演員，不只有張俊美的臉、不僅僅是華麗的配角。

2013年，弗蘭科主演的《魔境仙蹤》上映  。9月30日，憑借自導自演的《災難藝術家》獲得第65屆圣塞巴斯蒂安國際電影節(jié)最佳影片獎 。11月28日，憑借《災難藝術家》獲得第27屆哥譚獨立電影獎最佳男演員獎。2018年1月，憑借《災難藝術家》獲得第75屆金球獎音樂/喜劇電影最佳男主角 。